Santé
Immunité et Cancer : Le Rôle Des Structures Lymphoïdes Tertiaires (TLS)
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Par Pierre-Alexis Da Costa, doctorant dans l’équipe Inflammation Complément et Cancer au Centre de Recherche des Cordeliers, encadré par le Pr. Isabelle Cremer
L’identification de biomarqueurs pronostiques dans le cancer constitue un enjeu majeur pour améliorer le suivi et la prise en charge des patient·es. La capacité du système immunitaire à lutter contre les cellules cancéreuses représente l’un des facteurs les plus déterminants de la réponse anti-tumorale. Parmi les cellules immunitaires, les lymphocytes émergent comme un marqueur pronostique clé, notamment lorsqu’ils s’organisent en agrégats appelés structures lymphoïdes tertiaires (ou Tertiary Lymphoid Structures, TLS).
Cependant, la présence et le nombre de TLS varient d’un·e patient·e à l’autre. Les mécanismes de formation de ces structures demeurent insuffisamment compris : il apparaît donc essentiel de mieux les caractériser.
Dans cet article, vous découvrirez la nature des TLS et leur importance clinique.
La tumeur et son microenvironnement
Une tumeur ne se résume pas à un simple amas de cellules cancéreuses : elle évolue au sein d’un écosystème complexe, hétérogène et dynamique que l’on appelle microenvironnement tumoral. Ce microenvironnement correspond à l’ensemble des éléments avoisinant la tumeur, comprenant notamment des cellules tumorales, des vaisseaux, des fibroblastes et des cellules immunitaires (Swartz et al., 2012).
Au sein de ce microenvironnement, les cellules immunitaires exercent différents rôles en fonction de leur type. Les lymphocytes, également appelés globules blancs, jouent un rôle central dans la défense de l’organisme contre la tumeur. On distingue deux groupes principaux :
• Les lymphocytes T assurent la réponse immunitaire cellulaire en détruisant directement les cellules tumorales ou en coordonnant la réponse immunitaire.
• Les lymphocytes B assurent l’immunité humorale en produisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la tumeur.
Dans des conditions inflammatoires, ces lymphocytes peuvent s’organiser en agrégats structurés appelés structures lymphoïdes tertiaires (Fridman et al., 2022).
Comprendre les structures lymphoïdes tertiaires (TLS)
Les TLS sont des agrégats lymphocytaires organisés
Les TLS ont été nommées par analogie avec les organes lymphoïdes primaires et secondaires :
• Les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse, thymus) sont les sites de maturation des lymphocytes.
• Les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate) constituent le siège de l’activation de la réponse immunitaire, notamment grâce aux cellules dendritiques qui permettent l’activation des lymphocytes.
Les TLS se distinguent par leur localisation ectopique au sein du microenvironnement tumoral. En effet, les TLS correspondent à des structures lymphoïdes organisées qui se développent en dehors des organes lymphoïdes classiques et constituent des sites locaux d’interaction entre les différentes cellules immunitaires.
On peut comparer les TLS à une « caserne » immunitaire locale, dans laquelle les lymphocytes se regroupent, s’organisent et se spécialisent afin de coordonner plus efficacement la réponse immunitaire dirigée contre la tumeur (Gago Da Graça et al., 2021).
La formation des TLS implique de nombreux acteurs moléculaires
La néogenèse des TLS implique différents processus régis par de nombreux facteurs. Parmi les mécanismes identifiés :
• Une production locale de molécules sécrétées, notamment des cytokines et des chimiokines (lymphotoxin-α1β2, CCL19, CCL21, CXCL13), contribuant à l’attraction et au recrutement des lymphocytes (Aloisi & Pujol-Borrell, 2006).
• La présence de vaisseaux spécialisés, tels que les veinules à endothélium épais et les vaisseaux lymphatiques, facilitant l’infiltration des lymphocytes au sein de la tumeur.
• La présence de populations cellulaires spécifiques : cellules dendritiques, cellules dendritiques folliculaires, lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh) et fibroblastes réticulaires (FRC), participent à l’organisation et au maintien des TLS (Fridman et al., 2022).
Les TLS matures se classent en deux catégories :
• Primary Follicle-Like TLS (PFL-TLS) : caractérisés par la présence de cellules dendritiques folliculaires et de lymphocytes Tfh, permettant l’activation des lymphocytes B et l’initiation de la réponse humorale.
• Secondary Follicle-Like TLS (SFL-TLS) : caractérisés par la présence d’un centre germinatif permettant la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des anticorps à haute affinité dirigés contre les cellules cancéreuses (Fridman et al., 2022).
La maturation des TLS dépend probablement d’une stimulation antigénique persistante et de la production continue de chimiokines et de cytokines (Peyraud et al., 2025).
Détection des TLS en recherche et en milieu hospitalier
Les TLS peuvent être détectés par différentes méthode.
Méthodes de détection
Les TLS peuvent être détectés sur des coupes histologiques colorées à l’hématoxyline-éosine-safran (HES), une technique couramment utilisée en pratique clinique. Leur identification est désormais facilitée par des algorithmes d’intelligence artificielle récemment développés (Vanhersecke et al., 2022 ; Chen et al., 2024).
En recherche, l’identification des TLS repose également sur des marquages immunohistochimiques ciblant :
• Les lymphocytes T (CD3)
• Les lymphocytes B (CD20 ou CD19)
• Les cellules dendritiques folliculaires (CD21 et CD23)
L’expression de CD23 par les cellules dendritiques folliculaires témoigne de la présence d’un centre germinatif et permet ainsi d’identifier les TLS matures.
Une méthode standardisée de détection, de classification et d’évaluation du degré de maturation des TLS a récemment été proposée, facilitant leur caractérisation en routine clinique (Vanhersecke et al., 2023). L’application de cet algorithme a révélé la présence de TLS matures dans 33,5 % des cas sur une cohorte de 1 393 patient·es (Brunet et al., 2023).
Enfin, les TLS peuvent également être étudiés par transcriptomique (séquençage de l’ARN), grâce à différentes signatures géniques permettant d’estimer leur quantification (Meylan et al., 2022 ; Wu et al., 2021).
Les TLS jouent un rôle clé dans la réponse anti-tumorale
La présence de TLS présence est associée à un meilleur pronostic et à une meilleure réponse aux traitements par immunothérapie dans de nombreux cancers, notamment les cancers du poumon, du rein ou du sein (Bouloudani et al., 2025).
Toutefois, cet effet bénéfique est principalement observé chez les patient·es présentant des TLS matures. (Petitprez et al., 2020, Vanhersecke et al., 2021)
Perspectives cliniques et thérapeutiques
Les mécanismes biologiques responsables de la formation et de la maturation des TLS restent encore insuffisamment compris. Les enjeux actuels de la recherche reposent sur deux axes majeurs (Peyraud et al., 2025) :
• Améliorer la détection des TLS,
• Développer des stratégies thérapeutiques personnalisées capables d’induire la formation de TLS afin de renforcer la réponse immunitaire anti-tumorale.
Graphe de connaissances généré par Neophi sur les structures lymphoïdes tertiaires. Ce graphe cartographie les concepts clés, les relations et les résultats de recherche issus de la littérature scientifique évaluée par les pairs sur les structures lymphoïdes tertiaires et leur rôle dans la réponse immunitaire.
FAQ : Immunothérapie et structures lymphoïdes tertiaires
Qu’est-ce qu’une structure lymphoïde tertiaire (Tertiary Lymphoid Structure, TLS) ?
Les TLS correspondent à une organisation spatiale des lymphocytes et peuvent être comparées à une « caserne » immunitaire locale, dans laquelle les lymphocytes se regroupent, s’organisent et se spécialisent afin de mieux coordonner la réponse contre la tumeur.
Qu’est-ce que sont les cytokines ?
Les cytokines sont des protéines qui jouent un rôle essentiel dans la régulation immunitaire, en coordonnant les réponses inflammatoires. Parmi les cytokines, on trouve notamment les chimiokines qui agissent comme des chimioattractants, guidant les cellules immunitaires vers les sites d’inflammation.
Qu’est-ce que l’immunothérapie ?
« L’immunothérapie agit sur le système immunitaire d’un·e patient·e pour l’aider à lutter contre sa maladie. Dans le cas du cancer, elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans la reconnaissance et la destruction des cellules tumorales. » Source : https://www.inserm.fr/dossier/immunotherapie-cancers/
